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Nature子刊 | 華人科學家破解三陰乳腺癌“隱身”之謎
發(fā)布日期:2021-11-30 瀏覽次數(shù):9857

導讀:眾所周知,三陰乳腺癌通過逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視進而無法引起免疫反應,癌細胞這種“隱身”的問題不解決,大部分三陰乳腺癌患者將繼續(xù)受折磨。但近日有好消息傳來,德州大學安德森癌癥中心的華人科學家在小鼠中發(fā)現(xiàn),一種長非編碼RNA的過量表達能夠截斷腫瘤細胞展示抗原的必經之路,而這正是三陰乳腺癌細胞能夠隱身的原因所在,這為飽受該病折磨的患者帶來了希望,詳見正文。





       最近,德州大學安德森癌癥中心的華人科學家楊柳青團隊,為我們揭開了三陰乳腺癌隱身的秘密。他們在小鼠中發(fā)現(xiàn),一種長非編碼RNA(lncRNA)的過量表達,能夠截斷腫瘤細胞展示抗原的必經之路,這是三陰乳腺癌細胞能夠隱身的原因所在。這個結果還得到了患者臨床數(shù)據(jù)的驗證。此外,他們還發(fā)現(xiàn)該lncRNA能抑制著名的抑癌基因Rb和p53。這個發(fā)現(xiàn)可能破解免疫治療在三陰乳腺癌患者中面臨的困境。并提供一種新的分子標志,為三陰乳腺癌的早期預防提供可能。相關研究發(fā)表在著名學術期刊《自然免疫學》上,論文的第一作者是Qingsong Hu博士。

       了解器官移植的人都知道,接受移植的患者需要服用免疫抑制藥物,以抵消自身免疫系統(tǒng)對外來器官的排斥。免疫系統(tǒng)有一個敵我識別功能,通過細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC),來分辨“自己人”和“敵人”,這個MCH的作用就相當于是一個身份證。癌細胞來源于自身的細胞,所以它們也有一個 “自己人”的身份證。不過,癌細胞發(fā)生了很多基因突變,會形成獨特的新抗原。這些新抗原會被安裝到身份證上,使身份證發(fā)生改變,能夠被免疫系統(tǒng)識別和攻擊,這是免疫治療能夠成功的基礎。


腫瘤新抗原的呈遞和識別(圖片來自aacrjournals.org)
 
       但是有些腫瘤,比較如三陰乳腺癌,很狡猾,它們不知怎么的,就把新抗原給丟了。沒有了新抗原,免疫系統(tǒng)就不能識別癌細胞了,這是三陰乳腺癌能夠隱身的原因。
       一直以來,科學家并不清楚三陰乳腺癌的新抗原是如何丟失的,而這也讓人們對三陰乳腺癌沒有很好的辦法。近年來,越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。楊柳青博士團隊就曾發(fā)現(xiàn),相比非三陰乳腺癌組織,三陰乳腺癌組織會高表達一種長非編碼RNA——LINK-A,與患者更差的預后有關。這次,楊博士團隊進一步發(fā)現(xiàn),在LINK-A水平更高的乳腺癌中,浸潤的抗原呈遞細胞和殺手T細胞(細胞毒性T細胞)更少。而對免疫治療響應的患者的乳腺癌組織中,則LINK-A水平更低,浸潤的殺手T細胞更多。


在腫瘤組織中,LINK-A水平與浸潤的T細胞數(shù)量有關

       這些證據(jù)表明,LINK-A可能具有免疫抑制的作用,并且與新抗原丟失有關。那LINK-A可能通過什么方式導致新抗原丟失呢?
       我們需要先了解細胞展示抗原的過程。細胞有一種叫肽組裝復合體(PLC)的裝置,位于內質網上,能將細胞內的小蛋白片段(即肽)進行處理,然后轉移到細胞膜上的MHC上。這就是抗原展示的過程。而癌細胞的新抗原,也是通過PLC展示到細胞表面的。若PLC被破壞,那腫瘤的新抗原就不能被掛到細胞表面,也就不能被免疫系統(tǒng)識別了。


抗原展示過程(圖片來自trend in biology)

       研究人員推測,LINK-A可能會破壞腫瘤的PLC。于是,他們檢測了三陰乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。發(fā)現(xiàn)所有對免疫治療無響應的患者,PLC蛋白水平都下降了。隨后,研究人員進一步在小鼠腫瘤模型中證明,LINK-A高表達會驅動三陰乳腺癌的形成。他們發(fā)現(xiàn),LINK-A會利用一種泛素連接酶,使PLC蛋白被降解。沒了PLC,腫瘤的新抗原就無法被掛到細胞表面了。這就是三陰乳腺癌隱身的秘密。此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),LINK-A除了能降解PLC外,還能降解P53和Rb這兩種抑癌蛋白,推動腫瘤的發(fā)展。

       由此可見,LINK-A對三陰乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是相當重要的。那將其抑制會如何呢?

       研究人員用LINK-A抑制劑處理小鼠,然后誘發(fā)三陰乳腺癌,發(fā)現(xiàn)癌癥的發(fā)生率大大降低了。期間還發(fā)現(xiàn),乳腺中PLC蛋白的水平更高,浸潤的淋巴細胞更多。


LINK-A抑制劑降低腫瘤發(fā)生率
 

       而用LINK-A抑制劑處理腫瘤小鼠,同樣也觀察到腫瘤中PLC蛋白含量更高,免疫細胞更多。并且,腫瘤生長受到明顯抑制,肺部轉移大幅減少。此外,用LINK-A抑制劑和免疫檢查點抑制劑,聯(lián)合治療腫瘤小鼠,則發(fā)現(xiàn)能夠大大提升了治療效果,延長小鼠的生存時間,提升存活率。



LINK-A抑制劑促進免疫治療

       這個研究為我們揭示三陰乳腺癌隱身的秘密,為破解免疫治療在三陰乳腺癌患者中遇到的困境,奠定了基礎。而這將為很多飽受這個最毒乳腺癌折磨的女性,帶來更多的希望。此外,考慮到LINK-A在三陰乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中扮演的重要作用,其可能可以作為早期的分子標志,為該癌癥的及時預防和治療提供指導。