導(dǎo)讀：在中國(guó)，社會(huì)老齡化日趨嚴(yán)重，阿爾茲海默患者據(jù)估計(jì)已超過(guò)600萬(wàn)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，阿爾茲海默癥甚至比癌癥和艾滋病更讓人恐懼。阿爾茲海默癥與國(guó)家重大健康衛(wèi)生議題息息相關(guān)，其高危因子包含有高齡、遺傳、吸煙與心血管相關(guān)疾病等，而對(duì)于發(fā)病后的治療藥物，多個(gè)跨國(guó)醫(yī)藥巨頭傾注巨大人力、財(cái)力卻大多折戟沉沙。近日，禮來(lái)一項(xiàng)處于早期臨床的阿爾茲海默資產(chǎn)——靶點(diǎn)O-GlcNAcase引發(fā)關(guān)注，這無(wú)疑是一個(gè)極富意義的全新開發(fā)方向，詳見正文。

       征戰(zhàn)阿爾茨海默，多款潛在的重磅藥物折在這場(chǎng)慘烈的戰(zhàn)爭(zhēng)中，多個(gè)跨國(guó)醫(yī)藥巨頭傾注巨大人力、財(cái)力開發(fā)阿爾茨海默治療藥物，誰(shuí)將是下一個(gè)潛在的阿爾茨海默藥物一直引人關(guān)注！禮來(lái)是阿爾茨海默戰(zhàn)場(chǎng)上的勇士之一，同樣有多款備受關(guān)注的阿爾茨海默藥物折戟沉沙，這其中就包括BACE抑制劑 lanabecestat（2018年終止3期臨床），Aβ單抗 solanezumab（2016年終止3期臨床），gamma-secretase抑制劑semagacestat（2010年終止3期臨床）。

       目前，禮來(lái)仍處于開發(fā)狀態(tài)的1，2期臨床的阿爾茨海默資產(chǎn)中，主要包括Tau單抗zagotenemab，Aβ單抗MEDI1814和LY3002813。

      最近，禮來(lái)一項(xiàng)處于早期臨床的阿爾茨海默資產(chǎn)值得關(guān)注，即O-GlcNAcase抑制劑LY3372689，clinical trials登記號(hào)NCT03819270，NCT03944031。靶點(diǎn)O-GlcNAcase是阿爾茨海默一個(gè)全新的開發(fā)方向，勇士禮來(lái)在做著艱難的、極富意義的早期探索。本文主要關(guān)注靶點(diǎn)O-GlcNAcase。

Eli Lilly and Company官網(wǎng)

1 O-GlcNAcase功能與結(jié)構(gòu)

       O連接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）是一種普遍存在的翻譯后修飾，O-GlcNAc是由單一的糖亞基N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）與Ser/Thr殘基上的羥基結(jié)合而成，O-GlcNAc糖基化修飾具有重要的生理意義。目前研究表明，O-GlcNAc修飾與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，基因表達(dá)，細(xì)胞周期和蛋白酶體降解具有密切關(guān)系。

O-GlcNAcase功能：

       O-GlcNAc修飾水平受到兩個(gè)重要酶的調(diào)節(jié)，分別是：1. O-GlcNAc transferase (OGT)，催化O-GlcNAc糖基化過(guò)程；2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA)，則能夠水解O-GlcNAc，降低O-GlcNAc糖基化水平。如下圖：

維基百科

O-GlcNAcase結(jié)構(gòu)：

文章：Structures of human O-GlcNAcase and its complexes reveal a new substrate recognition mode

O-GlcNAcase的3種亞型：

全長(zhǎng)O-GlcNAcase，即上圖中的hOGA，由OGA基因編碼，蛋白約103kd，N段60-366為該酶的催化功能域；

短O-GlcNAcase，即上圖中的OGAcyst，由OGA基因編碼，相比hOGA，該酶水解能力降低；

O-GlcNAcase變體，主要存在于細(xì)胞核中。

       全長(zhǎng)O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在體內(nèi)主要形式，同時(shí)Thiamet-G，GlcNAcstatin可抑制酶活性。

       O-GlcNAcase氨基酸序列詳見https://www.uniprot.org/uniprot/O60502，文章不再展示。

2 O-GlcNAcase與阿爾茨海默

       早期學(xué)術(shù)研究表明，O-GlcNAc修飾水平與II型糖尿病，阿爾茨海默，癌癥等息息相關(guān)。

阿爾茨海默疾病的理論基礎(chǔ)

文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

       類淀粉樣肽假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)是阿爾茨海默最為主流的學(xué)術(shù)假設(shè)，其中，Tau蛋白假說(shuō)認(rèn)為過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì)其他Tau結(jié)合形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，這是導(dǎo)致阿爾茨海默的最主要原因。

文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

       目前研究已經(jīng)證實(shí)，阿爾茨海默糖代謝水平低下，O-GlcNAc修飾水平影響Tau蛋白磷酸化，因此，提高O-GlcNAc修飾水平具有潛在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用，Tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并減緩阿爾茨海默病程進(jìn)展。

       O-GlcNAcase抑制劑能夠通過(guò)提高O-GlcNAc修飾水平，從而間接降低Tau蛋白磷酸化水平，最終減緩阿爾茨海默病程進(jìn)展。禮來(lái)LY3372689藥物的藥理基礎(chǔ)便是基于此！

       LY3372689目前仍舊處于早期臨床，可以關(guān)注兩個(gè)clinical trials試驗(yàn)登記號(hào)，即NCT03819270，NCT03944031。

NCT03819270：主要評(píng)估LY3372689的初步藥代動(dòng)力學(xué)以及安全性

NCT03944031：主要評(píng)估LY3372689的O-GlcNAcase占有率，利用PET檢測(cè)試劑[18F]LSN3316612。

       關(guān)于LSN3316612的更多介紹可以參考文章：Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。

       LY3372689項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注，希望勇士能夠順利推進(jìn)O-GlcNAcase抑制劑項(xiàng)目LY3372689。